Penelitian ini bertujuan untuk menguji dan menganalisis Pengaruh Investment Opportunity Set (IOS), Kepemilikan Institusional, Leverage dan Ukuran Perusahaan Terhadap Profitabilitas. Sampel penelitian ini adalah perusahaan manufaktur yang terdaftar di Bursa Efek Indonesia periode 2013-2017 diperoleh dengan teknik purposive sampling sebanyak 95 perusahaan atau 382 sampel. Alat analisis yang digunakan adalah analisis Regresi Linear Berganda dengan menggunakan program Eviews 7. Hasil penelitian menunjukan bahwa variabel Investment Opportunity Set (IOS) berpengaruh terhadap profitabilitas, variabel kepemilikan institusional berpengaruh terhadap profitabilitas, variabel leverage tidak memiliki pengaruh terhadap profitabilitas, dan variabel ukuran perusahaan berpengaruh terhadap profitabilitas.